Covid19: Pourquoi l'article de l'équipe de D. Raoult fait l'objet de critiques

Publié par Laurent Vercueil, le 23 mars 2020   5.5k

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Grand raout médiatique à la suite de la publication des résultats de l'essai de chloroquine menée par l'auteur du même nom sur la charge virale des patients infectés par le coronavirus (1). Le Pr D. Raoult, sommité de la virologie mondiale, se multiplie depuis dans des interventions dont on peut dire, pour le moins, qu'elles sont peu mesurées. 

En même temps, ça nous est un peu égal, n'est-ce pas, la dimension proportionnée ou non de l'ego du chercheur, s'il y a, ici, la promesse d'un traitement efficace dans une épidémie qui a largement envahi notre quotidien.  La solution est là, il n'y a qu'à tendre la main...

Cependant. C'est loin d'être si simple. Ainsi, l'article a-t-il fait l'objet de réserves qui ont parfois été mal comprises. N'étant moi-même ni virologue, ni infectiologue, je vais m'arrêter ici seulement sur les problèmes méthodologiques soulevés par ce papier. 

Il est entendu qu'il s'agit de résultats préliminaires, certainement encourageants, ayant justifié une communication rapide dans une situation dictée par l'urgence sanitaire. Les auteurs commentent eux-mêmes cette urgence : "For ethical reasons and because our first results are so significant and evident we decide to share our findings with the medical community, given the urgent need for an effective drug against SARS-CoV-2 in the current pandemic context" (2). Cela explique probablement beaucoup de chose, mais n'empêche aucunement qu'il soit nécessaire de se pencher sur le papier avec toute l'attention nécessaire. 

De fait, l'article en question est disponible en ligne sur le site de l'institut de Raoult (ici), et en pre-proof sur le site de la revue qui l'a accepté le 17 mars 2020 pour publication (). 

En se basant sur la démonstration d'une activité antivirale de l'hydroxychloroquine sur SARS-CoV-2 in vitro, l'équipe marseillaise a étudié l'évolution de la présence de l'ARN viral (recherché par PCR) dans les prélèvements nasaux de patients porteurs, qu'ils soit symptomatiques (atteinte des voies aériennes supérieures ou inférieures) ou asymptomatiques, alors qu'ils étaient exposés soit à l'hydroxychloroquine seule, soit à l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, soit à rien. L'objectif était de mesurer la disparition du virus (négativité de la recherche par PCR de l'ARN viral dans le prélèvement) après 6 jours de traitement. Les résultats sont impressionnants, surtout lorsque l'azithromycine est associée à l'hydroxychloroquine (courbe verte). 

(une petite remarque de forme : Il est habituel de ne pas présenter de figure en pourcentage lorsque les chiffres sont faibles, ce qui est le cas ici)

Et voici donc 4 critiques qui peuvent être faites, lorsqu'on est familier de la lecture (et le reviewing et l'écriture) d'articles de la presse scientifique : 

1) Justement, ce n'est pas un article scientifique.

Voilà de quoi faire sursauter le lecteur de ce billet : L'article est pourtant bien publié dans une revue scientifique ! L'International Journal of Antimicrobial Agents est même crédité d'un Impact Factor honorable de 4.615 (3). 

Mais ce qui fait le caractère scientifique d'un article, ce n'est pas sa parution dans une revue scientifique, mais le processus d'évaluation et de validation qui l'amène à être publié. Ce qui conduit, pour certaines revues, à refuser 80-90% des articles qui lui sont soumis. Or, l'article en question a court-circuité ce processus. Soumis le 16 mars, il a été accepté le 17 et mis en ligne en pré-proof le 20 mars. Pas le temps d’effectuer un travail de relecture critique sérieux, c'est indubitable. Alors, comment est-ce possible ? En l'occurrence, la revue qui accueille l'article en question est pilotée par l'équipe marseillaise du Pr Raoult (voir le comité éditorial ou ici). Ceci explique que la soumission n'ait fait l'objet d'aucune évaluation par les pairs extérieurs, et qu'il ait été publié immédiatement après la soumission. 

Cette façon de faire n'est pas exceptionnelle, dans la littérature scientifique, mais elle porte sur des articles bien identifiés comme tels, par exemple, les éditoriaux, des articles exposant des opinions sur des sujets sélectionnés, etc... pas sur des articles originaux. Voilà une sérieuse entorse à la règle des publications scientifiques. 

2) Aïe, l'effet du traitement n'est pas contrôlé

Pour rendre une conclusion exploitable, l'effet qui est mesuré chez les patients exposés à un traitement doit être comparé à un groupe de patients témoins, dont la seule différence est la non-exposition au traitement en question. "Toute chose égale par ailleurs" signifie que l'ensemble des patients doit bénéficier des mêmes soins, de la même attention, et de la même attente (c'est le principe de l'effet placebo) tant de la part du patient que de la part des soignants. Dans l'idéal, le traitement est confronté à un placebo, dans un contexte de double-aveugle (ni patient ni soignant ne sait si le sujet reçoit le placebo ou le traitement) avec un tirage aléatoire des groupes. 

Dans cette étude, l'urgence a commandé le design. Exit le placebo, le double aveugle, on se concentre sur les données observationnelles. Pas non plus de tirage aléatoire de l'allocation aux différents bras de l'étude. Mais pire : les témoins non traités sont situés dans un autre centre ("effet centre") ou ont refusé le traitement qui leur était proposé (biais de sélection). A ce compte, une foultitude de paramètres non maîtrisés peuvent avoir influencé les résultats observés, outre l'exposition au traitement. Il est quasiment impossible de savoir ce qui est du à quoi....

3)Flûte, ce n'est pas une étude en "intention de traiter"

Six patients du groupe hydroxychloroquine sont exclus de l'analyse, alors qu'ils avaient débuté le traitement, parce qu'ils l'ont interrompu avant le terme prévu. Certains ont de bonnes raisons de ne pas avoir compléter l'étude : trois ont été transférés en réanimation, un est décédé, les deux autres pour des raisons moins sévères. Ce qui signifie que sur les 26 patients traités, seulement 20 sont présentés dans les résultats finaux. Quatre patients écartés de ses "beaux" résultats sont en réanimation ou mort, ce qui pose question. 

Si l'on reprend les résultats en "intention de traiter", c'est à dire tout ceux qui, au début de l'étude, sont embarqués dans le traitement, et qu'on réintègre donc les patients dans le total traité, et qu'on représente l'évolution de la population traitée et non traitée à partir du jour 3, les résultats sont moins attrayants :

De plus, comme on le devine sur la figure ci-dessus, il existe des fluctuations de la positivité de la recherche en PCR, ce qui constitue le point problématique suivant. 

4) Alors là, oui, il y a de trop nombreux "Faux Négatifs" dans les résultats

Le tableau 1 des "supplemental datas" a fait couler pas mal d'encre. En effet, sur les 36 patients inclus, 6 patients présentaient, à un moment du suivi, une recherche négative de l'ARN viral qui, le ou les jours suivants, s'avérait à nouveau positive. Soit 16% de sujets présentent des "faux négatifs", ce qui signifie que la sensibilité du test  n'est pas optimale (la qualité de la "sensibilité" d'un test, permet de s'assurer qu'il détecte correctement la population cible). Si le test réalisé n'est pas complètement fiable, alors qu'il constitue l'objectif principal de l'étude, quel crédit faut-il accorder aux résultats ? Car si la sensibilité du test est faible, la valeur que l'on peut attribuer à une réponse négative est modeste (4). Une étude portant sur le résultat du scanner ou l'évolution clinique favorable serait plus significative. 

Bien sûr, il est normal que nous soyons enthousiaste devant toute proposition médicamenteuse qui permettrait de faire évoluer favorablement cette pandémie. L'hydroxychloroquine pourrait peut être constituer une partie de la réponse, mais, selon la formule consacrée..."more studies are needed"...



NOTES

(1)  Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of 

COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of 
Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 

 (2) "Pour des raisons éthiques, et parce que nos premiers résultats sont tellement significatifs et évidents, nous avons décidé de partager nos données avec la communauté médicale compte tenu du besoin urgent d'un traitement effectif contre SARS-CoV-2 dans le contexte actuel de pandémie". (traduction personnelle)

(3) Ce qui signifie qu'en moyenne, un article publié dans cette revue est citée 4.615 fois au cours des deux années qui suivent sa publication. 

(4) Attention, je suis ici peut-être piégé par mon incompétence. La PCR a-t-elle des propriétés spécifiques qui la conduisent à connaitre de nombreux faux négatifs ? Il semblerait que ce soit le cas : "Un test "reverse-transcription polymerase chain reaction" (RT-PCR) permet de détecter le virus SARS-CoV-2 depuis janvier 2020 dans un prélèvement nasopharyngé. Ces dernières semaines, les tests ont vu leur sensibilité et leur spécificité améliorées. (59% de sensibilité pour le premier prélèvement - Le scanner est plus sensible >90%)" (ici)



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